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Micron Document

<!DOCTYPE html>

<title>L-Ribonukleinsäureaptamer</title>

</head>

<h1 id="firstHeading" class="firstHeading mw-first-heading"><span class="mw-page-title-main">L-Ribonukleinsäureaptamer</span></h1>

</header>

</div>

<p><b><small>L</small>-Ribonukleinsäureaptamere</b> (kurz <b><small>L</small>-RNA-Aptamere</b>) sind der <a href="Ribonukleins%C3%A4ure" title="Ribonukleinsäure">Ribonukleinsäure</a> (RNA) ähnliche Moleküle, die aus unnatürlichen <small>L</small>-<a href="Ribonukleotid" class="mw-redirect" title="Ribonukleotid">Ribonukleotiden</a> aufgebaut sind. Sie sind künstliche <a href="Oligonukleotid" class="mw-redirect" title="Oligonukleotid">Oligonukleotide</a> und <a href="Stereochemie" title="Stereochemie">stereochemische</a> Spiegelbilder natürlicher Oligonukleotide. <small>L</small>-Ribonukleinsäureaptamere stellen eine spezielle Form der <a href="Aptamer" title="Aptamer">Aptamere</a> dar und können wie diese spezifische Moleküle, beispielsweise <a href="Protein" title="Protein">Proteine</a>, über ihre dreidimensionale Struktur binden. Dank der Verwendung von <small>L</small>-Nukleotiden zeichnen sie sich durch eine hohe enzymatische Stabilität aus. <small>L</small>-Ribonukleinsäureaptamere werden derzeit unter dem <a href="Markenname" class="mw-redirect" title="Markenname">Markennamen</a> <b>Spiegelmer</b> (von <span style="font-style:normal;font-weight:normal"><a href="Neugriechische_Sprache" title="Neugriechische Sprache">griechisch</a></span> <span lang="el-Grek" class="Grek" style="font-style:normal"><i>meros</i></span> <span lang="de" style="font-style:normal;font-weight:normal">‚Gebiet‘</span>) als potenzielle <a href="Arzneistoff" title="Arzneistoff">Arzneistoffe</a> entwickelt und in <a href="Klinische_Studie" title="Klinische Studie">klinischen Studien</a> geprüft.

</p>

<div class="mw-heading mw-heading2"><h2 id="Eigenschaften">Eigenschaften</h2></div>

<div class="mw-heading mw-heading3"><h3 id="Chemische_Eigenschaften">Chemische Eigenschaften</h3></div>

<p><small>L</small>-Ribonukleinsäureaptamere sind als die stereochemischen Spiegelbilder (<a href="Enantiomer" title="Enantiomer">Enantiomere</a>) natürlicher Oligonukleotide aus <small>L</small>-Nukleotiden aufgebaut. Nukleotide, aus denen Amptamere einschließlich <small>L</small>-Ribonukleinsäureaptamere aufgebaut sind, also <a href="Adenosinmonophosphat" title="Adenosinmonophosphat">Adenosinmonophosphat</a> (AMP), <a href="Guanosinmonophosphat" title="Guanosinmonophosphat">Guanosinmonophosphat</a> (GMP), <a href="Cytidinmonophosphat" title="Cytidinmonophosphat">Cytidinmonophosphat</a> (CMT) und <a href="Uridinmonophosphat" title="Uridinmonophosphat">Uridinmonophosphat</a> (UMP), bestehen aus einem <a href="Phosphat" class="mw-redirect" title="Phosphat">Phosphatrest</a>, einer <a href="Nukleobase" class="mw-redirect" title="Nukleobase">Nukleobase</a> und einer <a href="Ribose" title="Ribose">Ribosegruppe</a> als Träger der <a href="Chiralit%C3%A4tszentrum" class="mw-redirect" title="Chiralitätszentrum">Chiralitätszentren</a>. Durch Austausch der natürlichen <small>D</small>-Ribose gegen sein Enantiomer, die künstliche <small>L</small>-Ribose, entstehen <small>L</small>-Nukleotide, die Bausteine der <small>L</small>-Ribonukleinsäureaptamere.<sup id="cite_ref-pmid25236655_1-0" class="reference"><a href="#cite_note-pmid25236655-1"><span class="cite-bracket">[</span>1<span class="cite-bracket">]</span></a></sup>

</p>

<div class="mw-heading mw-heading3"><h3 id="Biologische_Eigenschaften">Biologische Eigenschaften</h3></div>

<p>Wie andere Aptamere sind <small>L</small>-Ribonukleinsäureaptamere in der Lage, Moleküle, wie <a href="Peptide" class="mw-redirect" title="Peptide">Peptide</a>, Proteine und niedermolekulare Stoffe, zu binden. Die Affinität von <small>L</small>-Ribonukleinsäureaptameren zu ihren Zielmolekülen liegt oft im pico- bis nanomolaren Bereich und ist somit der von <a href="Antik%C3%B6rper" title="Antikörper">Antikörpern</a> vergleichbar. <small>L</small>-Ribonukleinsäureaptamere selbst besitzen eine geringe Antigenität.<sup id="cite_ref-pmid12070349_2-0" class="reference"><a href="#cite_note-pmid12070349-2"><span class="cite-bracket">[</span>2<span class="cite-bracket">]</span></a></sup> Im Gegensatz zu anderen Aptameren, die <a href="Hydrolyse" title="Hydrolyse">hydrolytisch</a> durch <a href="Enzym" title="Enzym">Enzyme</a> gespalten werden können, besitzen <small>L</small>-Ribonukleinsäureaptamere eine hohe Stabilität im <a href="Blutserum" title="Blutserum">Blutserum</a>.<sup id="cite_ref-pmid9631061_3-0" class="reference"><a href="#cite_note-pmid9631061-3"><span class="cite-bracket">[</span>3<span class="cite-bracket">]</span></a></sup> Ungeachtet dessen werden sie auf Grund ihrer geringen <a href="Molare_Masse" title="Molare Masse">molaren Masse</a>, die unterhalb der <a href="Nierenschwelle" title="Nierenschwelle">Nierenschwelle</a> liegt, innerhalb kurzer Zeit über die <a href="Niere" title="Niere">Nieren</a> ausgeschieden. Modifizierte <small>L</small>-Ribonukleinsäureaptamere mit einer höheren molaren Masse, beispielsweise <a href="PEGylierung" title="PEGylierung">pegylierte</a> Spiegelmere, zeigen eine verlängerte <a href="Plasmahalbwertszeit" title="Plasmahalbwertszeit">Plasmahalbwertszeit</a>.<sup id="cite_ref-pmid12070349_2-1" class="reference"><a href="#cite_note-pmid12070349-2"><span class="cite-bracket">[</span>2<span class="cite-bracket">]</span></a></sup>

</p>

<div class="mw-heading mw-heading2"><h2 id="Herstellung">Herstellung</h2></div>

<p>Im Gegensatz zu anderen Aptameren können <small>L</small>-Ribonukleinsäureaptamere nicht mit Hilfe der konventionellen, als <a href="SELEX" title="SELEX">systematische Evolution von Liganden durch exponentielle Anreicherung</a> (SELEX) bezeichneten Technik gewonnen werden, da <small>L</small>-Nukleinsäuren nicht mit Hilfe enzymatischer Verfahren, wie der der <a href="Polymerasekettenreaktion" class="mw-redirect" title="Polymerasekettenreaktion">Polymerasekettenreaktion</a>, amplifiziert werden können. Daher erfolgt die Selektion über den Umweg konventioneller <small>D</small>-Nukleinsäuren unter Verwendung von gespiegelten Zielmolekülen.

</p>

<div class="mw-heading mw-heading3"><h3 id="1._Spiegelung_des_Zielmoleküls"><span id="1._Spiegelung_des_Zielmolek.C3.BCls"></span>1. Spiegelung des Zielmoleküls</h3></div>

<p>Im ersten Schritt wird künstlich ein Spiegelbild des Zielmoleküls erzeugt. Im Fall von Peptiden und kleineren Proteinen werden diese synthetisch unter Verwendung künstlicher <small>D</small>-Aminosäuren, den Enantiomeren der natürlichen Aminosäuren, mit Hilfe der <a href="Peptidsynthese" title="Peptidsynthese">Peptidsynthese</a> hergestellt. Ist das Zielmolekül ein größeres Protein, so kann gegebenenfalls das Spiegelbild eines Epitops mit Hilfe der Peptidsynthese unter Verwendung von <small>D</small>-Aminosäuren hergestellt werden.

</p>

<div class="mw-heading mw-heading3"><h3 id="2._SELEX">2. SELEX</h3></div>

<p>Eine konventionelle aus bis zu 10<sup>16</sup> verschiedenen Oligonukleotiden bestehende Molekülbibliothek dient als Ausgangspunkt für das anschließende SELEX-Verfahren. In Zyklen aus Selektion unter Verwendung des Spiegelbilds des Zielmoleküls, Separation, Amplifikation und gegebenenfalls Mutation werden die Oligonukleotide isoliert, welche das Spiegelbild des Zielmoleküls am besten binden.

</p>

<div class="mw-heading mw-heading3"><h3 id="3._Sequenzierung_und_Synthese">3. Sequenzierung und Synthese</h3></div>

<p>Mit Hilfe der <a href="DNA-Sequenzierung" title="DNA-Sequenzierung">DNA-Sequenzierung</a> wird die Nukleinsäuresequenz der aus dem SELEX-Verfahren gewonnenen Oligonukleotide ermittelt. Diese Information wird zur künstlichen Synthese des Spiegelbilds des Oligonukleotids, des Spiegelmers, unter Verwendung von <small>L</small>-Nukleotiden verwendet.

</p>

<div class="mw-heading mw-heading2"><h2 id="Verwendung">Verwendung</h2></div>

<p><small>L</small>-Ribonukleinsäureaptamere, die beispielsweise gegen die <a href="Chemokin" title="Chemokin">Chemokine</a> <a href="CCL2" title="CCL2">CCL2</a> und <a href="CXCL12" title="CXCL12">CXCL12</a>, die <a href="Komplementkomponente_C5" title="Komplementkomponente C5">Komplementkomponente C5a</a> und <a href="Ghrelin" title="Ghrelin">Ghrelin</a> gerichtet sind, stellen potenzielle Arzneistoffe dar. Sie befinden sich derzeit in der präklinischen oder klinischen Entwicklung. Bis heute haben drei <small>L</small>-Ribonukleinsäureaptamere klinische Phase IIa Studien durchlaufen. Dazu zählen das Anti-CCL2-<small>L</small>-Ribonukleinsäureaptamer Emapticap, das gegen CXCL12 gerichtete Olaptesed und das gegen das Eisen-Stoffwechselregulatorprotein <a href="Hepcidin" title="Hepcidin">Hepcidin</a> gerichtete Lexaptepid.<sup id="cite_ref-pmid25236655_1-1" class="reference"><a href="#cite_note-pmid25236655-1"><span class="cite-bracket">[</span>1<span class="cite-bracket">]</span></a></sup> Auch eine Anwendung als <a href="Diagnostika" class="mw-redirect" title="Diagnostika">Diagnostika</a> ist möglich.<sup id="cite_ref-pmid9631061_3-1" class="reference"><a href="#cite_note-pmid9631061-3"><span class="cite-bracket">[</span>3<span class="cite-bracket">]</span></a></sup>

</p>

<div class="mw-heading mw-heading2"><h2 id="Einzelnachweise">Einzelnachweise</h2></div>

<li id="cite_note-pmid25236655-1"><span class="mw-cite-backlink">↑ <sup><a href="#cite_ref-pmid25236655_1-0">a</a></sup> <sup><a href="#cite_ref-pmid25236655_1-1">b</a></sup></span> <span class="reference-text">Vater A, Klussmann S: <cite style="font-style:italic">Turning mirror-image oligonucleotides into drugs: the evolution of Spiegelmer therapeutics</cite>. In: <cite style="font-style:italic">Drug Discovery Today</cite>. 20. Jahrgang, <span style="white-space:nowrap">Nr.<span style="display:inline-block;width:.2em"> </span>1</span>, Januar 2015, <span style="white-space:nowrap">S.<span style="display:inline-block;width:.2em"> </span>147–155</span>, <a href="Digital_Object_Identifier" title="Digital Object Identifier">doi</a>:<span class="uri-handle" style="white-space:nowrap"><a rel="nofollow" class="external text" href="https://doi.org/10.1016/j.drudis.2014.09.004">10.1016/j.drudis.2014.09.004</a></span>, <a class="external mw-magiclink-pmid" rel="nofollow" href="https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25236655?dopt=Abstract">PMID 25236655</a>.<span class="Z3988" title="ctx_ver=Z39.88-2004&rft_val_fmt=info%3Aofi%2Ffmt%3Akev%3Amtx%3Ajournal&rfr_id=info:sid/de.wikipedia.org:L-Ribonukleins%C3%A4ureaptamer&rft.atitle=Turning+mirror-image+oligonucleotides+into+drugs%3A+the+evolution+of+Spiegelmer+therapeutics&rft.au=Vater+A%2C+Klussmann+S&rft.date=2015-01&rft.doi=10.1016%2Fj.drudis.2014.09.004&rft.genre=journal&rft.issue=1&rft.jtitle=Drug+Discovery+Today&rft.pages=147-155&rft.pmid=25236655&rft.volume=20.+Jahrgang" style="display:none"> </span></span>

</li>

<li id="cite_note-pmid12070349-2"><span class="mw-cite-backlink">↑ <sup><a href="#cite_ref-pmid12070349_2-0">a</a></sup> <sup><a href="#cite_ref-pmid12070349_2-1">b</a></sup></span> <span class="reference-text">Wlotzka B, Leva S, Eschgfäller B, <i>et al.</i>: <cite style="font-style:italic">In vivo properties of an anti-GnRH Spiegelmer: an example of an oligonucleotide-based therapeutic substance class</cite>. In: <cite style="font-style:italic">Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.</cite> 99. Jahrgang, <span style="white-space:nowrap">Nr.<span style="display:inline-block;width:.2em"> </span>13</span>, Juni 2002, <span style="white-space:nowrap">S.<span style="display:inline-block;width:.2em"> </span>8898–902</span>, <a href="Digital_Object_Identifier" title="Digital Object Identifier">doi</a>:<span class="uri-handle" style="white-space:nowrap"><a rel="nofollow" class="external text" href="https://doi.org/10.1073/pnas.132067399">10.1073/pnas.132067399</a></span>, <a class="external mw-magiclink-pmid" rel="nofollow" href="https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12070349?dopt=Abstract">PMID 12070349</a>, <a rel="nofollow" class="external text" href="https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC124395/">PMC 124395</a> (freier Volltext).<span class="Z3988" title="ctx_ver=Z39.88-2004&rft_val_fmt=info%3Aofi%2Ffmt%3Akev%3Amtx%3Ajournal&rfr_id=info:sid/de.wikipedia.org:L-Ribonukleins%C3%A4ureaptamer&rft.atitle=In+vivo+properties+of+an+anti-GnRH+Spiegelmer%3A+an+example+of+an+oligonucleotide-based+therapeutic+substance+class&rft.au=Wlotzka+B%2C+Leva+S%2C+Eschgf%C3%A4ller+B%2C+...&rft.date=2002-06&rft.doi=10.1073%2Fpnas.132067399&rft.genre=journal&rft.issue=13&rft.jtitle=Proc.+Natl.+Acad.+Sci.+U.S.A.&rft.pages=8898-902&rft.pmc=124395&rft.pmid=12070349&rft.volume=99.+Jahrgang" style="display:none"> </span></span>

</li>

<li id="cite_note-pmid9631061-3"><span class="mw-cite-backlink">↑ <sup><a href="#cite_ref-pmid9631061_3-0">a</a></sup> <sup><a href="#cite_ref-pmid9631061_3-1">b</a></sup></span> <span class="reference-text">Klussmann S, Nolte A, Bald R, Erdmann VA, Fürste JP: <cite style="font-style:italic">Mirror-image RNA that binds D-adenosine</cite>. In: <cite style="font-style:italic">Nat. Biotechnol.</cite> 14. Jahrgang, <span style="white-space:nowrap">Nr.<span style="display:inline-block;width:.2em"> </span>9</span>, September 1996, <span style="white-space:nowrap">S.<span style="display:inline-block;width:.2em"> </span>1112–5</span>, <a href="Digital_Object_Identifier" title="Digital Object Identifier">doi</a>:<span class="uri-handle" style="white-space:nowrap"><a rel="nofollow" class="external text" href="https://doi.org/10.1038/nbt0996-1112">10.1038/nbt0996-1112</a></span>, <a class="external mw-magiclink-pmid" rel="nofollow" href="https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9631061?dopt=Abstract">PMID 9631061</a>.<span class="Z3988" title="ctx_ver=Z39.88-2004&rft_val_fmt=info%3Aofi%2Ffmt%3Akev%3Amtx%3Ajournal&rfr_id=info:sid/de.wikipedia.org:L-Ribonukleins%C3%A4ureaptamer&rft.atitle=Mirror-image+RNA+that+binds+D-adenosine&rft.au=Klussmann+S%2C+Nolte+A%2C+Bald+R%2C+...&rft.date=1996-09&rft.doi=10.1038%2Fnbt0996-1112&rft.genre=journal&rft.issue=9&rft.jtitle=Nat.+Biotechnol.&rft.pages=1112-5&rft.pmid=9631061&rft.volume=14.+Jahrgang" style="display:none"> </span></span>

</li>

</ol>

<div class="mw-heading mw-heading2"><h2 id="Literatur">Literatur</h2></div>

<ul><li>Vater A, Klussmann S: <cite style="font-style:italic">Toward third-generation aptamers: Spiegelmers and their therapeutic prospects</cite>. In: <cite style="font-style:italic">Curr Opin Drug Discov Devel</cite>. 6. Jahrgang, <span style="white-space:nowrap">Nr.<span style="display:inline-block;width:.2em"> </span>2</span>, März 2003, <span style="white-space:nowrap">S.<span style="display:inline-block;width:.2em"> </span>253–61</span>, <a class="external mw-magiclink-pmid" rel="nofollow" href="https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12669461?dopt=Abstract">PMID 12669461</a>.<span class="Z3988" title="ctx_ver=Z39.88-2004&rft_val_fmt=info%3Aofi%2Ffmt%3Akev%3Amtx%3Ajournal&rfr_id=info:sid/de.wikipedia.org:L-Ribonukleins%C3%A4ureaptamer&rft.atitle=Toward+third-generation+aptamers%3A+Spiegelmers+and+their+therapeutic+prospects&rft.au=Vater+A%2C+Klussmann+S&rft.date=2003-03&rft.genre=journal&rft.issue=2&rft.jtitle=Curr+Opin+Drug+Discov+Devel&rft.pages=253-61&rft.pmid=12669461&rft.volume=6.+Jahrgang" style="display:none"> </span></li></ul></div><div><div class="zim-footer">

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